Jacques le Fataliste et son maître (1796, posthume) met en scène un valet, Jacques, et son maître dont le nom n'est jamais donné, qui cheminent ensemble à cheval sur les routes de France en devisant sans fin, Jacques racontant par bribes constamment interrompues l'histoire de ses amours, qu'il attribue systématiquement à sa philosophie fataliste selon laquelle « tout ce qui nous arrive de bien et de mal ici-bas était écrit là-haut », doctrine héritée de son capitaine et qu'il invoque pour justifier indifféremment tous les événements de son existence. Diderot construit ce roman comme un jeu narratif d'une virtuosité formelle stupéfiante pour son époque, multipliant les digressions, les récits enchâssés, les fausses pistes et les interpellations directes au lecteur qui interrompent sans cesse le fil du récit principal, remettant constamment en question les conventions du roman réaliste classique et l'autorité même du narrateur omniscient traditionnel. Le roman multiplie ainsi les histoires secondaires racontées par les personnages rencontrés en chemin, aubergistes, autres voyageurs, tout en questionnant sans relâche, à travers les disputes philosophiques incessantes entre Jacques et son maître, la liberté humaine face au déterminisme, thème philosophique central chez Diderot le matérialiste. Par son ironie constante, ses ruptures de ton et sa réflexivité narrative annonçant directement certaines expérimentations du roman moderne du XXe siècle, Jacques le Fataliste reste l'une des œuvres romanesques les plus audacieuses et les plus étonnamment modernes de toute la littérature française du XVIIIe siècle. Ce roman, resté inédit du vivant de son auteur comme la plupart des œuvres les plus audacieuses de Diderot, circule d'abord en Allemagne, où Schiller traduit dès 1785 l'épisode enchâssé de Madame de La Pommeraye, avant qu'une traduction allemande intégrale ne précède de plusieurs années la première édition française de 1796. Diderot y multiplie les clins d'œil directs à Laurence Sterne et à son Tristram Shandy, roman anglais dont il admirait la liberté formelle et qu'il prend explicitement pour modèle de digression narrative assumée.